ロキサデュスタット 作用機序。 医療用医薬品 : エベレンゾ

KEGG DRUG: ロキサデュスタット

ロキサデュスタット 作用機序

詳細は。 収載時の薬価 20mg 1錠:387. 40円 50mg 1錠:819. 20円 100mg 1錠:1,443. 50円(1日薬価:465. 80円) エベレンゾは、初の HIF ヒフ活性化薬(HIF-PH阻害薬)として「 透析施行中の腎性貧血」を効能・効果に承認されていますが、今後は透析前からの使用も期待されます! エリスロポエチン(EPO)製剤である等に次ぐ製品ですね。 目次(クリック可)• 慢性腎臓病(CKD)とは 慢性腎臓病(CKD:chronic kidney disease)は、腎障害が慢性的に持続する疾患の全体を意味するものです。 以下の場合、CKDと確定診断されます。 尿異常(蛋白尿)、画像診断・血液所見・病理所見等で腎障害の存在が明らか• CKDのリスク因子としては、以下が知られています。 メタボリックシンドローム また、CKDは初期にはほとんど無症状のため徐々に腎機能が低下していきます。 腎臓は 老廃物の排泄や 骨代謝、 造血器機能調節といった様々な役割を担っています。 そのためCKDによって腎機能低下が進行してしまうと、• 尿毒症• 腎性貧血• 出血 といった様々な症状が現れます。 腎性貧血とは CKDの症状の一つである腎性貧血について解説します。 EPOは腎臓で産生され、 造血幹細胞の「エリスロポエチン受容体」に作用することで赤芽球への成熟・分化を促進させます。 また、赤血球の内部には酸素運搬に関与する ヘモグロビンが存在していますが、これは 鉄を中心に含んだタンパク質です。 鉄が食事等で体内に吸収されると、一部は血中で トランスフェリンと呼ばれるタンパク質と結合して存在します(血清鉄)。 赤血球の成熟過程では、血中の トランスフェリン(血清鉄)を取り込むことでヘモグロビンを構成していきます。 しかし、CKDでは腎臓の機能が低下しているため EPOの産生も低下しています。 そのため造血幹細胞から赤芽球への分化が低下し、結果的に赤血球の数が減少してしまい、貧血の症状が現れます。 即ち、腎臓が原因で貧血を生じますので「 腎性貧血」と呼んでいます。 腎性貧血の治療 腎性貧血は大まかに、透析の必要性に応じて• 保存期:透析必要無し• 透析期:透析の必要あり があります。 いずれの場合にもESA(赤血球造血刺激因子)製剤であるエリスロポエチン(EPO)製剤の• ミルセラ(一般名:エポエチン ベータ ペゴル) 等が主流で使用されていました。 今回ご紹介するエベレンゾは現状、「 透析期」にのみ使用可能で、 保存期には使用できないことに注意が必要ですね。 今後は保存期にも適応拡大が期待されているところです。 これは、酸素がより少ない状況下でも、全身の細胞に何とか酸素を行き渡らせようとするメカニズムが働いているためです。 このメカニズムを担っているのが HIF ヒフです。 HIF(低酸素誘導因子:hypoxia inducible factor)は、細胞の 酸素供給が低下した場合(低酸素状態)に誘導・活性化されるといった特徴を有したタンパク質(転写因子)です。 しかし、通常の酸素状態ではすぐに「 HIF-PH(HIFプロリン水酸化酵素:HIF-Prolyl Hydroxylase)」によって 速やかに分解されてしまうため、活性化することはありません。 一方、高地で酸素濃度の薄い場所や、出血などで細胞が 低酸素状態になった場合、HIF-PFの働きが抑制されるため、HIFは分解されなくなります。 HIFによって転写が活性化されると、• エリスロポエチン(EPO)の産生促進• 鉄の吸収促進• 赤血球へのトランスフェリンの取り込み促進 によって赤血球の分化・成熟が促進されます。 このように低酸素状態であっても 生体の恒常性を維持(ホメオスタシス)するメカニズムの一つがHIFですね。 このように通常の酸素状態であってもHIFが活性化することで赤血球の数が回復する結果、貧血の症状軽減に繋がります。 本試験の主要評価項目は「投与18週から24週におけるベースラインからの平均Hb値変化量」とされ、結果は以下の通りでした。 試験群 エベレンゾ 切替え群 ネスプ群 投与18週から24週における ベースラインからの平均Hb値変化量 -0. 本試験の主要評価項目は「6週時点におけるベースラインからのHbの上昇率」とされ、結果は以下の通りでした。 試験群 プラセボ群 エベレンゾ 50mg エベレンゾ 70mg エベレンゾ 100mg 6週時点における ベースラインからのHbの上昇率 -0. 001 いずれの用量群においてもプラセボと比較して有意にHbを上昇することが示されていますね! 副作用 重大な副作用として、• 血栓塞栓症(3. 添付文書の 警告欄にも掲載されています。 HIFはVEGF(血管内皮細胞増殖因子)の活性化にも関与しているため、眼関係の副作用(例:や網膜出血)が気になるところでしたが、審査報告書 5 には以下の記載がありました。 現時点では本薬で明らかに 網膜出血リスクが増加する傾向は認められていないと考える。 ただし、臨床試験では網膜出血を発現するリスクの高い患者(未治療の増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者)を除外していたこと、また、本薬は HIF 経路の活性化を介して血管新生を亢進する可能性が考えられることから、これらの網膜出血を発現するリスクの高い患者に対しては特に注意して投与するよう添付文書で注意喚起するとともに、網膜出血の発現状況は製造販売後も引き続き情報収集し検討する必要がある。 初の HIF活性化薬(HIF-PH阻害薬)• HIFの量が増加することでEPO産生促進、鉄の吸収や取り込み促進を促す• 経口投与で治療が可能• 透析期の腎性貧血に使用する これまで腎性貧血に対しては、注射のエリスロポエチン(EPO)製剤である• ミルセラ(一般名:エポエチン ベータ ペゴル) 等が主流で使用されていました。 エベレンゾは経口投与可能なHIF活性化薬(HIF-PH阻害薬)といった新規作用機序を有していることから、利便性の向上やEPO製剤で効果不十分だった患者さん等に対して期待されています。 ただし、現状は 透析期にしか使用できないため、注意が必要です。 2020年1月30日には保存期に対しても承認申請が行われましたので今後は適応拡大が期待できますね!.

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エベレンゾ(ロキサデュスタット)の作用機序・特徴【CKD・腎性貧血】

ロキサデュスタット 作用機序

クリック出来る目次• 知っているという方は マラソン・水泳選手などのアスリートが大会前に行っている「高地トレーニング」とはご存じでしょうか? 高地トレーニングとは? 高地トレーニングは、人間の環境への適応能力を活かし、運動能力向上につなげるトレーニング方法です。 高地とは、低圧、低酸素、低温の環境のことで、効果的な標高は1500~3000mとされています。 高地では酸素濃度が薄いため人間の体は酸素を取り込みにくくなり、血中の酸素濃度が低下します。 体は環境に適応した酸素濃度を確保するために、体内で赤血球数やヘモグロビン濃度を増加させます。 このような体の適応能力を活かして身体能力、特に赤血球数やヘモグロビン濃度を増加させることで、肺活量を高め、平地でのパフォーマンスを高めます。 長くなりましたが、エベレンゾ錠 ロキサデュスタット は、服用することで、体を低濃度環境に置いた状態にします。。 HIF-PH阻害薬 ロキサデュスタットは、転写因子である低酸素誘導因子 HIF:hypoxia inducible factor の分解に関わるHIF-プロリン水酸化酵素 HIF-PH を阻害する。 出典元: このように、 低酸素誘導因子の分解が阻害されることで、低酸素下であると体が勘違いをし、赤血球増加が促進されます。 しかし、HD 患者へは静脈内投与のため、医療スタッフの 投与時の針刺し事故や感染リスクが問題となっています。 さらに、PD患者への皮下投与は、 投与時の疼痛や頻回投与による通院負担大きいものとなります。 しかし、エベレンゾ錠 ロキサデュスタット の開発により、 内服で貧血の治療が出来るため、上記の 有害事象の軽減、通院負担の軽度な減少が期待できます。 用法・用量【週3回 月・水・金、または火・木・土 】 7. 3用法及び用量 2~3日に1回の間隔(例えば月・水・金、又は火・木・土等)で週3回投与すること。 インタビューフォームでは 上記図 、健康男性被験者 16 例 に本剤 100 mgを空腹時及び食後に単回経口投与したとき、最小 2 乗幾何平均値の比 食後投与/空腹時投与 は、AUClast で 94. 11% 90%CI:89. 67%、98. 78% 、AUCinf で 94. 44% 90%CI:89. 93%、99. 18% 及び Cmax で 79. 88% 90%CI:72. 09%、88. 52% であった。 食事により、Cmax が約 20%低下したが、AUC の低下はわずかであったとの事です。 これより、出来るのであれば空腹時の方が良いのかと思いますが、忘れるよりは食後投与で飲み忘れなくした方が良いのかなと思います。 服用忘れの時【次の服用まで24時間以上あればすぐ服用!】 7. 4 本剤の服用を忘れた場合 次のあらかじめ定めた日の服用時間帯と24時間以上間隔があく場合は、直ちに服用すること。 ただし、以後はあらかじめ定めた日に服用すること。 次のあらかじめ定めた日の服用時間帯との間隔が24時間未満である場合は服用せずに、次のあらかじめ定めた日に服用すること。 同日に2回分を服用しないこと。 出典元: 通常の用法は、 2~3日に1回の間隔(例えば月・水・金、又は火・木・土等)で週3回投与することとされています。 忘れた場合に、次の服用まで24時間以上空いていればすぐ服用するようにとされています。 本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。 また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、 血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。 血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。 ロキサデュスタット群 11. 3%、ダルベポエチンアルファ群 3. 9% 重篤な血栓塞栓症関連事象の発現割合についても ロキサデュスタット群 8. 2%、ダルベポエチンアルファ群 2. 6% 以上より、禁忌に設定されています。 副作用 頻度の高い部分と重篤なものをピックアップしました。 5% 、ラクナ梗塞 0. 1% 、深部静脈血栓症 0. 2% が認められています。 IFより 原因は、ヘモグロビンが増えることで、血栓塞栓症が発生します。 胃腸障害の分類を合わせても約9%です。 逆に幅広い副作用がありました。 総コレステロール及び LDL コレステロールが減少 【臨床検査結果に及ぼす影響】 総コレステロール、LDLコレステロールが低下することがあるようです。 理由としては、HMG-CoA 還元酵素 HMGCR 酵素活性を直接的に阻害しないものの、HIF 依存的に細胞内のHMGCR蛋白濃度を減少させることによりコレステロール生合成が抑制され、コレステロール低下作用を示すことが考えられる。 脂質異常症の治療を受けている患者には、情報提供が必要です。

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ロキサデュスタット〈エベレンゾ錠〉新薬HIF

ロキサデュスタット 作用機序

INDEX• 腎臓の機能が低下すると、赤血球の産生を促すのに重要な働きをするホルモン「エリスロポエチン」の分泌が減り、赤血球を十分につくれなくなることで貧血を引き起こします。 日本腎臓学会によると、CKDの国内患者数は、成人の8人に1人にあたる約1330万人と推計。 高齢化に伴って患者数は増加しており、「新たな国民病」とも言われています。 主な発症原因は、脂質異常症や糖尿病、高血圧などの生活習慣病です。 腎性貧血を対象に開発が進むHIF-PH阻害薬は、高地などの低酸素状態にヒトが適応する生理的な反応を活性化させる薬剤。 細胞への酸素供給が不足状態に陥ると誘導されるエリスロポエチン転写因子「低酸素誘導因子(HIF)」を安定化させ、エリスロポエチンの産生を増やすとともに、鉄の利用効率を高めて赤血球の産生を増やします。 アステラスは1本目のP3結果を発表 田辺三菱もP3開始 国内では現在開発されているHIF-PH阻害薬は5品目。 このうち4品目が臨床第3相(P3)試験段階にあり、激しい開発競争が繰り広げられています。 最も開発が進んでいるとみられるのがアステラス製薬のロキサデュスタット。 米FibroGenと日本や欧州などで共同開発しており、10月31日には国内で行っている6本のP3試験のうち、最初の1本で良好な結果を得たと発表しました。 試験は、赤血球造血刺激因子製剤(ESA)による治療歴のある患者43人、ESAによる治療を行っていない患者13人の計56人を対象に実施。 発表された結果によると、ESA未治療患者の92. 0~12. 忍容性も良好だったといいます。 田辺三菱製薬は11月1日、米アケビアから導入したバダデュスタットについて、透析前の保存期の患者と腹膜透析中の患者を対象に、ESAダルベポエチンアルファ(製品名・ネスプ)と比較するP3試験を開始したと発表。 このほか、グラクソ・スミスクラインのdaprodustatと、バイエル薬品のmolidustatがP3試験を行っています。 JTは10月26日に自社創製のJTZ-951を子会社の鳥居薬品と共同開発・共同販売する契約を結んだと発表しました。 田辺三菱は2020年度中にバダデュスタットを国内で発売したいとしています。 20年前後には相次いでHIF-PH阻害薬が臨床現場に登場することになりそうです。 ESAは800億円超える市場 現在、腎性貧血の治療に使われているのは協和発酵キリンの「ネスプ」「エスポー」と中外製薬の「ミルセラ」「エポジン」といったESA。 中でも投与間隔の長い「ネスプ」と「ミルセラ」が主流で、両剤の売上高はあわせて800億円を超えます。 ESAは注射剤であることに加え、低反応性で効果が得られない患者がいることが課題として指摘されています。 経口剤のHIF-PH阻害薬は、ESA低反応性の患者にも効果がある可能性があり、ESAの次を担う腎性貧血治療薬として期待が寄せられています。 HIFは低酸素状態への適応だけでなく、さまざまな生体現象の調節に関与していることが知られており、HIF-PH阻害薬は虚血性心疾患などにも効果を示す可能性がある一方、VEGF(血管内皮細胞増殖因子)の産生にも関与しているため、血管新生が促されてがんや糖尿病性網膜症を悪化させてしまうこともあり得ます。 これまでの臨床試験では特に問題はみられていないようですが、懸念を払拭できるかが発売後の市場浸透を占う上で1つのポイントとなりそうです。 HIF-PH阻害薬はESA低反応性の患者から使われはじめ、徐々に処方が広がっていくと予想されます。 一方、腎性貧血治療薬として最も使われているネスプは19年に特許切れが迫っており、協和発酵キリンはオーソライズド・ジェネリックを開発する方針。 複数の企業がバイオシミラーの開発を進めています。 HIF-PH阻害薬とバイオシミラーの登場で、腎性貧血治療薬の市場は向こう数年間で大きく変化していくことになりそうです。 初期には自覚症状はほとんどなく、進行するとむくみや貧血、だるさ、息切れなどの自覚症状が表れ、腎不全になると人工透析や腎移植が必要になる。

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